Elisabetta fu la prima dei quattro figli di Margherita e Giovanni Andrea Sirani, affermato pittore bolognese, primo assistente di Guido Reni e mercante d’arte. Mentre Antonio, il più piccolo e unico figlio maschio, si sarebbe dedicato alla medicina, Elisabetta studiò con le sorelle Barbara e Anna Maria alla scuola paterna dove dimostrò subito talento e maestria realizzando alcuni ritratti già all’età di diciassette anni.

Iniziò la sua attività producendo dipinti di piccole dimensioni commissionati per la devozione privata, i cosiddetti “quadretti da letto”. Uno di questi suoi primi lavori è il Sant’Antonio da Padova e Gesù bambino in collezione privata, in cui però la mano del padre interviene a dipingere il Cristo infante e il manto del santo. Elisabetta divenne quindi nota per le sue rappresentazioni ispirate a temi sacri (in particolare come pittrice di Madonne) o di natura allegorica, nonché per i ritratti di eroine bibliche o letterarie (da Giuditta a Dalila, da Porzia a Cleopatra), di quest’ultima è recente il ritrovamento in collezione modenese di una versione con il seno scoperto sino ad oggi sconosciuta e pubblicata dal ricercatore Alex Cavallucci.

La sua tecnica era decisamente inconsueta per il tempo: tratteggiava infatti i soggetti con schizzi veloci e quindi li perfezionava con l’acquarello dimostrando gran disinvoltura o, per usare un termine dell’epoca, con “sprezzatura”. In un ambiente come quello artistico, ritenuto una prerogativa maschile e che di conseguenza mal tollerava “l’intrusione” di protagoniste femminili, Elisabetta eseguì in pubblico e alla presenza dei suoi committenti (tra cui figuravano nobili e artistocratici, ecclesiastici e personalità di spicco come alcuni membri della famiglia Medici, la duchessa di Parma e quella di Baviera) una parte delle proprie opere non solo adeguandosi a una diffusa abitudine dell’epoca, ma anche per allontanare qualsiasi sospetto che non fosse una donna a dipingere con tanta bravura e “per sfatare le voci che vedevano il padre furbo sfruttatore di una inesistente capacità o abilità della figlia”.

Accanto alle tele, fin da giovane la Sirani realizzò anche apprezzate incisioni all’acquaforte ricavate in genere dai suoi quadri. Le sono attribuite all’incirca 200 opere: una quantità ritenuta esagerata nei soli dieci anni in cui lavorò, anche se in verità non se ne conosce il numero reale a parte una lista che lei stessa iniziò a stendere in una fase già piuttosto avanzata della sua pur breve attività.

Tra le sue discepole figurava anche Ginevra Cantofoli, divenuta poi famosa non solo per le opere realizzate ma anche per essere stata sospettata di veneficio ai danni della maestra per un’esasperata gelosia d’amore. In verità anche il padre, forse per invidia nei confronti della figlia, fu visto come responsabile della morte di Elisabetta. Nessuno dei tre indagati, compresa la domestica Lucia Tolomelli, fu però accusato formalmente e la pittrice fu dichiarata morta a causa di un’ulcera perforante (peritonite). Mito e supposizioni arbitrarie che però negli anni non si sono mai spenti, anche per la sua prematura scomparsa a soli ventisette anni d’età. Il conte e biografo Carlo Cesare Malvasia, che all’epoca stava scrivendo le vite dei pittori bolognesi poi riunite in Felsina pittrice, quando seppe della morte della sua favorita compose un sentito e accorato necrologio come se gli fosse venuta a mancare una figlia, più che un’analisi critica sulla vita e le opere dell’artista come per tutti gli altri pittori presenti nella sua raccolta.

Il 29 agosto 1665 fu sepolta, accanto a Guido Reni, nel sepolcro della famiglia Guidotti nella Cappella del Rosario della Basilica di San Domenico in Bologna e, alcuni giorni dopo, vennero celebrate le esequie con gran pompa. Poeti e letterati le dedicarono varie composizioni in versi, che Giovanni Luigi Picinardi diede alle stampe insieme alla sua orazione funebre sotto il titolo Il pennello lacrimato, mentre il trentatreenne Bartolomeo Zanicchelli, assiduo frequentatore della scuola dei Sirani da quindici anni, ne fece il ritratto da morta.